La myopathie de Duchenne est une maladie génétique rare (1 cas sur 3500 naissances de garçon) et encore incurable qui entraîne la disparition progressive de tous les muscles. Ceci à cause de l’absence de production par le gêne Dystrophine d’une protéine indispensable à la survie des muscles : la dystrophine.
Le gêne Dystrophine est le plus long de tous nos gênes, composé de 79 exons (ou lettres génétiques) reliés entre eux par des groupes de protons compatibles. Dans la myopathie de Duchenne, il y a une ou plusieurs mutations (ou « fautes ») génétiques qui empêchent la lecture du gêne et donc la production de dystrophine. C’est souvent un exon en double (duplication) ou un exon en moins (délétion) mais cela peut être parfois plusieurs exons en double ou en moins ou encore de l’ADN qui s’intercale dans une région du gêne (insertion) ; ce qui rend cette maladie encore plus complexe.
A quelques rares exceptions près, seuls les garçons développent la maladie. C’est la plus connue mais aussi la plus sévère des myopathies. C’est une pathologie évolutive: les enfants perdent généralement la marche entre 10 et 12 ans et les complications pulmonaires et cardiaques remettent en cause le pronostic vital à l’âge adulte, même si leur espérance de vie est plus longue aujourd’hui grâce à une meilleure prise en charge médicale.
Le gêne de la Dystrophine (et la cause de la myopathie de Duchenne) a été identifié en 1986 et 40 ans après, il n’existe toujours aucun traitement pour guérir ces enfants malades.
Alors où en est la recherche aujourd’hui ?
LES ESSAIS CLINIQUES EN COURS:
Il y a actuellement 138 études et essais cliniques (actifs) en cours dans le Monde sur la myopathie de Duchenne (au 04/08/2026). Certains de ces essais seront abandonnés pour faute d’efficacité mais d’autres essais sont prometteurs, comme la thérapie génique avec la microdystrophine.
La recherche internationale sur la myopathie de Duchenne (DMD) connaît une transformation majeure depuis quelques années : L’objectif actuel est de combiner la restauration de la dystrophine avec des molécules protégeant le muscle contre l’inflammation et la fibrose.
Les traitements déjà autorisés (selon les régions) sont décevants mais permettent à la recherche d’avancer en cherchant à les améliorer :
Thérapie génique (Micro-dystrophine) :
Elevidys (Sarepta Therapeutics / USA) : Première thérapie génique en injection unique autorisée par la FDA en juin 2024. Elle utilise un vecteur AAV pour délivrer un gène codant une version raccourcie mais fonctionnelle de la dystrophine.
Mais L’Agence européenne des médicaments (EMA) a rendu un avis défavorable (refus d’homologation), estimant que l’étude pivot (EMBARK) n’apportait pas de preuve clinique incontestable de bénéfice face aux risques d’effets secondaires lourds.
En effet, malgré un ralentissement significatif (~70%) du déclin fonctionnel chez les patients ambulatoires uniquement. Ne restaure que peu de dystrophine, avec des risques immunitaires et hépatiques sévères. Seule une injection unique est possible (les anticorps anti-AAV empêchent une ré-administration).
C’est pour cela que le laboratoire américain Sarepta s’est associé au Généthon pour développer une autre microdystrophine (GNT004) qui pourrait être mieux tolérée.
En dehors d’Elevidys, la recherche sur la thérapie génique pour la myopathie de Duchenne est très active. Plusieurs candidats de deuxième génération sont en phase clinique avancée pour tenter de surmonter les limites d’Elevidys (dose élevée, distribution cardiaque incomplète, absence de certains domaines protéiques) :
SGT-003 (Solid Biosciences / USA)
Phase actuelle : Phase 1/2 (INSPIRE DUCHENNE) et Phase 3 (IMPACT DUCHENNE).
Capside de 2e génération (AAV-SLB101) : Conçue pour cibler préférentiellement les cellules musculaires et cardiaques avec une plus grande efficacité. Domaine nNOS : Inclut le domaine de liaison à la synthase de l’oxyde nitrique (nNOS). Cela favorise la vasodilation et l’irrigation sanguine du muscle pendant l’effort pour éviter l’ischémie.
GNT0004 (Généthon – France / Europe)
Phase actuelle : Essai pivot mondial de Phase 3.
Dose thérapeutique plus faible : Administré à une dose efficace plus basse (3×1013 vg/kg), réduisant la charge virale globale et diminuant les risques de toxicité hépatique ou d’inflammation sévère. Promoteur musculaire optimisé (Spc5-12) : Permet une forte expression ciblée de la micro-dystrophine (hMD1) dans les muscles squelettiques et le cœur.
RGX-202 (REGENXBIO / USA)
Phase actuelle : Phase 1/2 (AFFINITY DUCHENNE).
Domaine C-terminal inclus : Intègre le domaine C-terminal de la dystrophine, ce qui améliore le recrutement de complexes protéiques (synthrophine/dystrobrevine) à la membrane cellulaire pour une meilleure stabilité structurelle.
Vecteur NAV AAV8 : Conçu pour une forte transduction musculaire
NB : Le programme de thérapie génique de Pfizer, PF-06939926, a été arrêté en 2024 suite aux résultats négatifs de son essai de Phase 3).
Saut d’exon (Oligonucléotides antisens – ASO) :
Plusieurs médicaments de première génération sont déjà autorisés :
Eteplirsen (exon 51), Golodirsen (exon 53), Viltolarsen (exon 53), Casimersen (exon 45) : Modifient l’épissage de l’ARN pour sauter l’exon muté et fabriquer une dystrophine partiellement fonctionnelle.
Mais les résultats sont très mitigés : production modérée de dystrophine tronquée qui ralentit peu l’évolution de la maladie. Ne s’adresse qu’à de petits sous-groupes de mutations (10 à 15 % des patients par exon). Faible pénétration musculaire nécessitant des injections fréquentes.
D’autres molécules sont en cours de développement pour améliorer ces résultats :
Saut d’exon de 2e génération (ASO conjugués).
Del-zota (Avidity Biosciences, exon 44) et Z-rostudirsen / DYNE-251 (Dyne Therapeutics, exon 51).
Ils utilisent des anticorps monoclonaux (ciblant le récepteur TfR1) pour multiplier jusqu’à 10 fois la pénétration du médicament dans le muscle cardiaque et squelettique.
Échéance : Programmes d’accès précoce engagés et demandes d’autorisation (NDA/BLA) en cours.
Inhibiteurs d’HDAC (Anti-fibrotiques) :
Duvyzat (givinostat) : Autorisé aux États-Unis et bénéficiant d’un avis favorable en Europe (EMA). Il cible les mécanismes de fibrose et d’inflammation musculaire.
Corticoïdes de nouvelle génération :
Agamree (vamorolone) : Corticoïde dissociatif approuvé (FDA/EMA) offrant une efficacité anti-inflammatoire équivalente aux stéroïdes classiques, mais avec nettement moins d’effets secondaires sur la croissance et la densité osseuse.
Givinostat & Vamorolone préservent la masse musculaire et ralentissent la perte de force. Traitements chroniques qui ne corrigent pas la cause génétique sous-jacente mais qui pourraient optimiser une injection de microdystrophine.
Thérapies cellulaires ciblées
Deramiocel (Capricor Therapeutics)
Cellules dérivées de tissu cardiaque visant à freiner la dégradation des membres supérieurs (-54 %) et la cardiomyopathie (-91 %) chez les patients non ambulatoires à un stade avancé.
Échéance : Examen réglementaire par la FDA pour une décision d’autorisation.
Nouvelles pistes de recherche à long terme
Édition génique (CRISPR-Cas9) : Correction directe et permanente de la mutation dans le génome du patient in vivo, afin de rétablir une expression naturelle de la dystrophine sans passer par un gène tronqué.
Vecteurs non viraux (Nanoparticules lipidiques – LNP) : Remplacement des AAV par des vecteurs synthétiques pour éviter la réponse immunitaire du foie et permettre des ré-administrations au cours de la vie.
Thérapies combinées : Association d’une thérapie génique (pour réexprimer la dystrophine) à un traitement anti-fibrotique (givinostat) ou protecteur de la masse musculaire (anti-myostatine).
- Vous êtes les parents d’un enfant atteint de myopathie de Duchenne et vous voulez avoir des informations sur la recherche ?
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