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Un espoir pour les enfants malades...

VAINCRE LA MYOPATHIE DE DUCHENNE

La myopathie de Duchenne est une maladie génétique rare (1 cas sur  3500 naissances de garçon) qui entraîne la disparition progressive de TOUS les muscles. Ceci à cause de l’absence de production par le gêne Dystrophine d’une protéine indispensable à la survie des muscles : la dystrophine.

Le gêne Dystrophine est le plus long de tous nos gênes,  composé de 79 exons (ou lettres génétiques) reliés entre eux par des groupes de protons compatibles. Dans la myopathie de Duchenne, il y a une ou plusieurs mutations (ou « fautes ») génétiques qui empêchent la lecture du gêne et donc la production de dystrophine. En général, c’est un exon en double ou en moins mais cela peut être parfois plusieurs exons en double ou en moins; ce qui rend cette maladie encore plus complexe.

A quelques rares exceptions près, seuls les garçons développent la maladie (une fille sur 50 millions développe la maladie). C’est la plus connue mais aussi la plus sévère des myopathies. C’est une maladie évolutive: les enfants perdent généralement la marche entre 10 et 12 ans et les complications pulmonaires et cardiaques remettent en cause le pronostic vital à l’âge adulte, même si leur espérance de vie est plus longue aujourd’hui grâce à une meilleure prise en charge médicale.

Les acquis de la recherche fondamentale en génétique sont maintenant des outils précieux qui permettent aux chercheurs d’explorer de nouvelles techniques thérapeutiques, innovantes et prometteuses. Les essais cliniques sur l’homme se multiplient depuis ces dernières années et, même si la guérison totale reste encore un objectif lointain, nous n’avons jamais été aussi proches d’un traitement (ou d’une combinaison de traitements) qui permettrait d’atténuer fortement la sévérité de cette maladie…

Mais le temps est aussi l’ennemi de ces enfants car la maladie progresse chaque jour. C’est pour cela qu’il est important aujourd’hui de:

1 – Mettre en place les mêmes protocoles de traitement dans toutes les consultations CHU spécialisées pour ralentir le plus possible la progression de la maladie, comme la corticothérapie avec Déflazacort (1 jour sur 2) et non plus la Prednisone au quotidien qui entraîne trop d’effets secondaires. En attendant un éventuel remplacement de ce traitement par la Vamorolone (essai de phase 3 très prometteur en cours)

2 – De continuer à fédérer et accélérer la recherche au niveau mondial, grâce à des collaborations internationales et des essais multicentriques pour qu’un traitement efficace soit proposé aux malades le plus rapidement possible en France

En réalisant leur plus grand rêve, l’association Pour La Vie donne la force mentale aux enfants de se battre contre leur maladie en attendant le traitement qui les guérira…

LES ESSAIS CLINIQUES EN COURS:

Il y a actuellement  85 études et essais cliniques (actifs) en cours dans le Monde sur la myopathie de Duchenne (au 12/09/2021).

Certains de ces essais seront peut-être abandonnés pour faute d’efficacité mais d’autres essais sont prometteurs comme la thérapie génique avec la microdystrophine.

Une association des corticoïdes (ou vamolorone) avec le Pamrevlumab (qui ralentit la fibrose) du laboratoire FibroGen pourrait être rapidement proposé aux malades.

Les premières études sur la technique du CRISPR/Cas9 confirment, à plus long terme, un immense espoir de guérison pour les malades (voir + bas).

LES THÉRAPIES CIBLÉES A AMELIORER:

Les thérapies ciblées (saut d’exon, codon stop) ne concernent qu’environ 14% des malades et donnent finalement des résultats mitigés..

Après l’essai clinique international du laboratoire américain PTC Therapeutics, l’agence européenne du médicament (EMA), a rendu un avis favorable pour la prescription d’un premier médicament de thérapie génique: l’Ataluren (Translana) qui permet la translecture de « codon stop » dans la myopathie de Duchenne et une petite création de dystrophine fonctionnelle.

Nous attendons de voir les résultats concrets sur les  enfants traités dans l’étude post AMM réalisée chez I-MOTION en France (Essai PTC Pass de PTC Therapeutics et Treat-NMD), qui devraient être publiés en 2022 mais les premiers témoignages des familles montrent une efficacité très limitée du traitement avec l’Alaturen, qui doit être complété par la corticothérapie et ne donne pas de résultats spectaculaires sur les enfants.

Plusieurs essais cliniques testent aussi des médicaments de thérapie génique pour initier les saut d’exon 51, 53 et 44 et 45 car ils permettent également une petite création de dystrophine fonctionnelle chez les enfants dont la mutation est concernée par ces sauts d’exon.  Mais là aussi, les premiers médicaments autorisés: l’Eteplirsen (Exondys – saut d’exon 51) et Golodirsen (exon 53)  aux Etats Unis, sont très décevants.

LES ESSAIS SUR LA MICRODYSTROPHINE AVANCENT !

3 essais avec la microdystrophine sont actuellement en cours aux Etats Unis (avec des extensions internationales récentes), suite à des résultats très encourageants chez le gros animal canin.

Cette thérapie de transfert de gêne a été rendue possible grâce aux progrès réalisés dans le développement des vecteurs adénovirus (dont l’AFM et le Généthon sont à l’origine) et permet une transmission systémique dans tous les muscles d’une version raccourcie du gêne Dystrophine.

D’après les chercheurs, cette version raccourcie du gêne permettrait une création de dystrophine fonctionnelle suffisante pour atténuer fortement la sévérité de la maladie (transformer la myopathie de Duchenne en myopathie de Becker, moins invalidante) et elle concerne tous les enfants atteints de myopathie de Duchenne, quelque soit leur mutation. Elle serait aussi protectrice au niveau cardiaque et pulmonaire.

Chacun de ces essais utilise une partie différente du gêne (environ 1/3) et des vecteurs adénovirus différents.

  • L’essai de Solid BioSciences (Solid GT)  avec SGT-001 + vecteur AAV9, qui a démarré fin 2017 est aujourd’hui en phase 2 et se déroule à l’Université de Floride avec l’équipe de Barry Byrne. Après une interruption par la FDA de quelques mois (suite à un problème d’effet secondaire qui a été résolu), ce laboratoire fournit de bons niveaux de preuve et utilise une formule plus complexe que ses concurrents.
  • L’essai de Sarepta Therapeutics, qui a publié des résultats très positifs de sa phase Ib avec MHCK7 + vecteur rAAVrh74 sur 4 enfants traités avec l’équipe de Jerry Mendell est aussi en phase 2, au « Nationwide children’s hospital » et fournit de bons niveaux de preuve.

Dans le cadre de l’extension de cet essai, un essai clinique de phase I doit démarrer en France avec Généthon et Sarepta Therapeutics courant 2021 (avec un vecteur de thérapie génique différent, développé par Généthon).

  • L’essai de Pfizer Inc  , est en phase 3 avec PF-06939926 au « Duke University Medical Center » avec l’équipe de Debra Miller. Malgré peu d’informations publiées, c’est l’essai le plus avancé et celui qui dispose le plus de moyens financiers car le géant américain a investi, en 2016, plus de 500 millions d’Euros dans la thérapie génique.

Chacun de ces 3 essais a  mis en place des extensions internationales différentes pour accélérer leur développement et obtenir rapidement les autorisations de mise sur le marché au niveau mondial.

Les enjeux et des investissements économiques énormes. Ces premiers traitements de thérapie génique seront beaucoup plus chers que tous les médicaments actuels existants et les 2 plus gros laboratoires américains (Sarepta et Pfizer) se disputent déjà la conquête de ce nouveau marché mondial. Solid BioSciences, créé plus récemment par le père d’un enfant DMD (et travaillant dans la finance), est un challenger très sérieux dans cette course au médicament.

Attention: la microdystrophine développée par ces laboratoires étant différente, ce ne sera pas forcément le premier qui aura l’autorisation des agences du médicament qui aura le meilleur traitement. On l’a vu avec la thérapie ciblée (voir + haut), les nouveaux médicaments de thérapie génique autorisés ne sont pas toujours efficaces et il faudra, pour les cliniciens, attendre la fin de ces 3 essais pour pouvoir comparer et choisir.

A PLUS LONG TERME, LA TECHNIQUE D’ÉDITION GÉNÉTIQUE CRISPR/CAS9 POURRAIT PERMETTRE LA GUERISON ?

C’est ce que présumaient 3 études publiées le 31 décembre 2015 dans la revue « Science »par trois équipes de recherche différentes aux USA après des essais sur les rongeurs.

Cette étude a été reprise en Fance par le Généthon et l’Institut de myologie pour démontrer l’efficacité de cette technique dans un cas de duplication d’exon 2 (mars 2017):

Ces travaux sur la souris et sur la cellule musculaire humaine doivent maintenant être étendus à un grand organisme vivant, tel que l’animal canin, avant de pouvoir passer à un essai clinique avec des malades

D’autres études ont déjà été réalisées dans le Monde et confirment le potentiel énorme du CRISPR/Cas9 pour vaincre la myopathie de Duchenne.

C’est donc une nouvelle piste à explorer rapidement !

VOIR L’ÉVOLUTION DES PRINCIPAUX ESSAIS CLINIQUES:

– Avec I-MOTION (créé par l’AFM et Institut de Myologie en 2016) qui réalise tous les essais cliniques en France (essais financés par l’AFM + participation à plusieurs essais internationaux)

– Avec l’association Duchenne Parent Project qui recense les principaux essais en cours aux Etats Unis et dans le monde (et participe au financement de certains essais aux Etats Unis)

– Avec l’association Cure Duchenne qui recense les principaux essais en cours aux Etats Unis et dans le monde (et participe au financement de certains essais aux Etats Unis)

En attendant que la recherche avance, quels sont les traitements adjuvants possibles aujourd’hui pour aider les enfants malades ?

  • Vous êtes les parents d’un enfant atteint de myopathie de Duchenne et vous voulez avoir des informations sur la recherche ?
  • Vous souhaitez aider la recherche ?
  • Vous souhaitez aider les enfants atteints de myopathie de Duchenne à réaliser leur rêve en attendant qu’un traitement existe ?

Les dernières publications scientifiques internationales concernant CRISPR/Cas9 et la myopathie de Duchenne:

 

Duchenne muscular dystrophy: CRISPR/Cas9 treatment.

Mendell JR, Rodino-Klapac LR.

Cell Res. 2016 May;26(5):513-4. doi: 10.1038/cr.2016.28. Epub 2016 Mar 1.

PMID:

26926391

 

Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPR/Cas9 Gene Editing Therapy.

Young CS, Mokhonova E, Quinonez M, Pyle AD, Spencer MJ.

J Neuromuscul Dis. 2017;4(2):139-145. doi: 10.3233/JND-170218.

PMID:

28505980

 

CRISPR/Cas9-Mediated Genome Editing Corrects Dystrophin Mutation in Skeletal Muscle Stem Cells in a Mouse Model of Muscle Dystrophy.

Zhu P, Wu F, Mosenson J, Zhang H, He TC, Wu WS.

Mol Ther Nucleic Acids. 2017 Jun 16;7:31-41. doi: 10.1016/j.omtn.2017.02.007. Epub 2017 Feb 28.

PMID:

28624206

 

Multiplex CRISPR/Cas9-based genome editing for correction of dystrophin mutations that cause Duchenne muscular dystrophy.

Ousterout DG, Kabadi AM, Thakore PI, Majoros WH, Reddy TE, Gersbach CA.

Nat Commun. 2015 Feb 18;6:6244. doi: 10.1038/ncomms7244.

PMID:

25692716

 

In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.

Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG, Thakore PI, Moreb EA, Castellanos Rivera RM, Madhavan S, Pan X, Ran FA, Yan WX, Asokan A, Zhang F, Duan D, Gersbach CA.

Science. 2016 Jan 22;351(6271):403-7. doi: 10.1126/science.aad5143. Epub 2015 Dec 31.

PMID:

26721684

 

Cellular Reprogramming, Genome Editing, and Alternative CRISPR Cas9 Technologies for Precise Gene Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy.

Gee P, Xu H, Hotta A.

Stem Cells Int. 2017;2017:8765154. doi: 10.1155/2017/8765154. Epub 2017 May 15. Review.

PMID:

28607562

 

Genome Editing Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy.

Hotta A.

J Neuromuscul Dis. 2015 Sep 22;2(4):343-355.

PMID:

27858753

 

Porcine Zygote Injection with Cas9/sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy.

Yu HH, Zhao H, Qing YB, Pan WR, Jia BY, Zhao HY, Huang XX, Wei HJ.

Int J Mol Sci. 2016 Oct 9;17(10). pii: E1668.

PMID:

27735844

 

Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy.

Long C, Amoasii L, Mireault AA, McAnally JR, Li H, Sanchez-Ortiz E, Bhattacharyya S, Shelton JM, Bassel-Duby R, Olson EN.

Science. 2016 Jan 22;351(6271):400-3. doi: 10.1126/science.aad5725. Epub 2015 Dec 31.

PMID:

26721683

 

Imprecision Medicine: A One-Size-Fits-Many Approach for Muscle Dystrophy.

Breitbart A, Murry CE.

Cell Stem Cell. 2016 Apr 7;18(4):423-4. doi: 10.1016/j.stem.2016.03.004.

PMID:

27058929

 

Precise correction of the dystrophin gene in duchenne muscular dystrophy patient induced pluripotent stem cells by TALEN and CRISPR-Cas9.

Li HL, Fujimoto N, Sasakawa N, Shirai S, Ohkame T, Sakuma T, Tanaka M, Amano N, Watanabe A, Sakurai H, Yamamoto T, Yamanaka S, Hotta A.

Stem Cell Reports. 2015 Jan 13;4(1):143-54. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.10.013. Epub 2014 Nov 26.

PMID:

25434822

 

Functional disruption of the dystrophin gene in rhesus monkey using CRISPR/Cas9.

Chen Y, Zheng Y, Kang Y, Yang W, Niu Y, Guo X, Tu Z, Si C, Wang H, Xing R, Pu X, Yang SH, Li S, Ji W, Li XJ.

Hum Mol Genet. 2015 Jul 1;24(13):3764-74. doi: 10.1093/hmg/ddv120. Epub 2015 Apr 9.

PMID:

25859012

 

Ex vivo gene editing of the dystrophin gene in muscle stem cells mediated by peptide nucleic acid single stranded oligodeoxynucleotides induces stable expression of dystrophin in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy.

Nik-Ahd F, Bertoni C.

Stem Cells. 2014 Jul;32(7):1817-30. doi: 10.1002/stem.1668.

PMID:

24753122

 

Corrigendum: Muscle-specific CRISPR/Cas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy.

Bengtsson NE, Hall JK, Odom GL, Phelps MP, Andrus CR, Hawkins RD, Hauschka SD, Chamberlain JR, Chamberlain JS.

Nat Commun. 2017 Jun 23;8:16007. doi: 10.1038/ncomms16007.

PMID:

28643790

 

Generation of muscular dystrophy model rats with a CRISPR/Cas system.

Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Tanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M.

Sci Rep. 2014 Jul 9;4:5635. doi: 10.1038/srep05635.

PMID:

25005781

 

Neuromuscular disease: Genome editing shows promise in an in vivo model of Duchenne muscular dystrophy.

Wood H.

Nat Rev Neurol. 2016 Feb;12(2):63. doi: 10.1038/nrneurol.2016.4. Epub 2016 Jan 18. No abstract available.

PMID:

26782331

 

Recent Progress in CRISPR/Cas9 Technology.

Mei Y, Wang Y, Chen H, Sun ZS, Ju XD.

J Genet Genomics. 2016 Feb 20;43(2):63-75. doi: 10.1016/j.jgg.2016.01.001. Epub 2016 Jan 18. Review.

PMID:

26924689

 

Nanoparticles for CRISPR-Cas9 delivery.

Glass Z, Li Y, Xu Q.

Nat Biomed Eng. 2017 Nov;1(11):854-855. doi: 10.1038/s41551-017-0158-x. Epub 2017 Nov 10.

PMID:

30147994

 

CRISPR therapy shows promise in Duchenne muscular dystrophy.

Ridler C.

Nat Rev Neurol. 2018 Nov;14(11):632-633. doi: 10.1038/s41582-018-0078-8. No abstract available.

PMID:

30237553

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