Skip links

Un espoir pour les enfants malades...

VAINCRE LA MYOPATHIE DE DUCHENNE

La myopathie de Duchenne est une maladie génétique rare (1 cas sur  3500 naissances de garçon) qui entraîne la disparition progressive de TOUS les muscles. Ceci à cause de l’absence de production par le gêne Dystrophine d’une protéine indispensable à la survie des muscles : la dystrophine.

Le gêne Dystrophine est le plus long de tous nos gênes,  composé de 79 exons (ou lettres génétiques) reliés entre eux par des groupes de protons compatibles. Dans la myopathie de Duchenne, il y a une ou plusieurs mutations (ou « fautes ») génétiques qui empêchent la lecture du gêne et la production de dystrophine. En général, c’est un exon en double ou en moins mais cela peut être parfois plusieurs exons en double ou en moins; ce qui rend cette maladie encore plus complexe.

Seuls les garçons développent la maladie. C’est la plus connue mais aussi la plus sévère des myopathies: les enfants perdent généralement la marche entre 10 et 12 ans et les complications pulmonaires et cardiaques remettent en cause le pronostic vital à l’âge adulte, même si leur espérance de vie est plus longue aujourd’hui grâce à une meilleure prise en charge médicale.

Les acquis de la recherche fondamentale en génétique sont maintenant des outils précieux qui permettent aux chercheurs d’explorer de nouvelles techniques thérapeutiques, innovantes et prometteuses. Les essais cliniques sur l’homme se multiplient depuis ces dernières années et nous n’avons jamais été aussi proches d’un traitement (ou d’une combinaison de traitements) qui permettrait d’atténuer fortement la sévérité de la myopathie de Duchenne…

Mais le temps est aussi l’ennemi de ces enfants car la maladie progresse chaque jour. C’est pour cela qu’il est important aujourd’hui de:

1 – Mettre en place des protocoles de traitement dans les consultations spécialisées qui permettent de ralentir le plus possible la progression de la maladie, comme la corticothérapie, les thérapies ciblées ou d’autres thérapies liées à la régénération musculaire

2 – De continuer à fédérer et accélérer la recherche au niveau mondial, grâce à des collaborations internationales et des essais multicentriques pour qu’un traitement efficace soit proposé aux malades le plus rapidement possible

En réalisant leur plus grand rêve, l’association Pour La Vie donne la force mentale aux enfants de se battre contre leur maladie en attendant le traitement qui les guérira…

LES ESSAIS CLINIQUES EN COURS:

Il y a actuellement  87 études et essais cliniques (actifs) en cours dans le monde sur la myopathie de Duchenne (au 01/11/2018).

Certains de ces essais seront peut-être abandonnés pour faute d’efficacité mais d’autres essais prometteurs démarrent, comme la thérapie génique avec la microdystrophine (voir + bas).

UN PREMIER SUCCÈS DES THÉRAPIES CIBLÉES ?

Après l’essai clinique international concluant du laboratoire américain PTC Therapeutics, l’agence européenne du médicament, l’EMA, a rendu un avis favorable pour la prescription d’un premier médicament: l’Ataluren (Translana) qui permet la translecture de « codon stop » dans la myopathie de Duchenne et une petite création de dystrophine fonctionnelle (concerne 10% environ des malades).

Nous attendons de voir les résultats concrets sur les premiers enfants traités dans l’étude post AMM réalisée chez I-MOTION en France (Essai PTC Pass de PTC Therapeutics et Treat-NMD), qui devraient être publiés en 2022.

Plusieurs essais cliniques testent également des médicaments de thérapie génique pour initier le saut d’exon 51, 53 et 45 car ils permettraient aussi une création de dystrophine fonctionnelle suffisante pour ralentir la progression de la maladie chez les enfants dont la mutation est concernée par ce saut d’exon. Ce qui est le cas pour 30 % des malades environ (essais de Sarepta Therapeutics actuellement en phase 3 + essai de phase I sur l’exon 51 de Wave Life Sciences Ltd avec I-MOTION en France).

Après un succès mitigé de l’Eteplirsen (Exondys 51) de Sarepta Therapeutics aux Etats Unis (saut d’exon 51) et le retrait du Drisapersen de BioMarin (saut d’exon 51) en 2016, l’efficacité de ces traitements de thérapie génique avec saut d’exon reste encore à améliorer…

VOIR L’ÉVOLUTION DES PRINCIPAUX ESSAIS CLINIQUES:

– Avec I-MOTION (créé par l’AFM et Institut de Myologie en 2016) qui réalise tous les essais cliniques en France (4 essais financés par l’AFM + participation à plusieurs essais internationaux)

– Avec l’association Duchenne Parent Project qui recense les principaux essais en cours aux Etats Unis et dans le monde (et participe au financement de certains essais aux Etats Unis)

– Avec l’association Cure Duchenne qui recense les principaux essais en cours aux Etats Unis et dans le monde (et participe au financement de certains essais aux Etats Unis)

Parmi ces essais, le Rimeporide (phase 2), l’Anti-myostatine (phase 2/3), le Givinostat (phase 2) ou le CAP-1002 (phase 2) qui pourraient ralentir la progression de l’atteinte musculaire.

LIdebedone (phase 3 de l’essai SIDEROS) qui pourrait prévenir et mieux traiter l’atteinte pulmonaire; cet essai du laboratoire suisse Santhera Pharmaceuticals doit se terminer en août 2019 .

Il y a aussi cette étude intéressante réalisée à l’EPFL de Lausanne avec la Nicotinamide Riboside (Niagen) qui sur-exprime le taux de NAD+ et pourrait aider à ralentir l’inflammation et la dégénérescence musculaire dans la myopathie de Duchenne.

UN NOUVEL ESPOIR AVEC LA MICRODYSTROPHINE !

3 nouveaux essais avec la microdystrophine sont actuellement en cours aux Etats Unis, suite à des résultats très encourageants chez le gros animal canin:

  • L’essai de Solid BioSciences (Solid GT)  avec SGT-001 + vecteur AAV9, qui a démarré fin 2017 et vient de redémarrer sa phase I en octobre 2018 à l’Université de Floride avec l’équipe de Barry Byrne, après une interruption par la FDA de quelques mois (suite à un problème d’effet secondaire qui a été résolu
  • L’essai de Sarepta Therapeutics, qui vient de publier des résultats très positifs de sa phase Ib avec MHCK7 + vecteur rAAVrh74 au « Nationwide children’s hospital » sur 4 enfants traités avec l’équipe de Jerry Mendell (création de dystrophine fonctionnelle chez les 4 enfants). C’est l’essai le plus avancé aujourd’hui

Dans le cadre de l’extension de cet essai, un essai clinique de phase I devrait aussi démarrer en France avec Généthon et Sarepta Therapeutics courant 2019 (avec un vecteur de thérapie génique différent, développé par Généthon).

  • L’essai de Pfizer Inc, qui est en phase Ib avec PF-06252616 au « Duke University Medical Center » avec l’équipe de Debra Miller et doit s’étendre à d’autres centres aux Etats Unis prochainement. C’est l’essai qui dispose le plus de moyens financiers car le géant américain a investi, en 2016, plus de 500 millions d’Euros dans la thérapie génique.

Cette thérapie de transfert de gêne, rendue possible grâce aux progrès réalisés dans le développement des vecteurs adénovirus et plasmides (sans ADN), et qui permettrait  de transformer (avec 1 seule injection) une myopathie de Duchenne en une myopathie de Becker, beaucoup moins sévère, concerne tous les enfants atteints de myopathie de Duchenne, quelque soit leur mutation.

Chacun de ces 3 essais teste un médicament de thérapie génique différent, avec des enjeux et des investissements économiques énormes. En effet,  à l’aube de la commercialisation des premiers traitements de thérapie génique (beaucoup plus chers que tous les médicaments actuels), les plus gros laboratoires américains se disputent déjà la conquête de ce nouveau marché mondial… Pour l’instant, cette concurrence accélère les essais cliniques et il faut espérer, qu’au final, cette guerre commerciale soit profitable aux malades.

A PLUS LONG TERME, LA TECHNIQUE D’ÉDITION GÉNÉTIQUE CRISPR/CAS9 POURRAIT PERMETTRE DE VAINCRE LA MYOPATHIE DE DUCHENNE:

C’est ce que présumaient 3 études publiées le 31 décembre 2015 dans la revue « Science »par trois équipes de recherche différentes aux USA, qui ont réussi à stopper la progression de la maladie sur les rongeurs testés.

Cette étude a été reprise en Fance par le Généthon et l’Institut de myologie pour démontrer l’efficacité de cette technique dans un cas de duplication d’exon 2 (mars 2017):

Ces travaux sur la souris et sur la cellule musculaire humaine doivent maintenant être étendus à un grand organisme vivant, tel que l’animal canin, avant de pouvoir passer à un essai clinique avec des malades

19 autres études pré-cliniques ont déjà été réalisées dans le Monde (voir le détail ci-dessous) et des laboratoires comme Exonics Therapeutics, Sarepta Therapeutics ou Généthon préparent de futurs essais sur le chien.

Si cette technique innovante réussit sur le chien et peut être ensuite appliquée chez l’Homme pour corriger la (ou les) fautes(s) génétique(s) dans la myopathie de Duchenne, elle permettrait aussi de vaincre de nombreuses autres maladies génétiques encore incurables.

C’est donc une nouvelle piste à explorer rapidement !

  • Vous êtes les parents d’un enfant atteint de myopathie de Duchenne et vous voulez avoir des informations sur la recherche ?
  • Vous souhaitez aider la recherche ?
  • Vous souhaitez aider les enfants atteints de myopathie de Duchenne à réaliser leur rêve en attendant qu’un traitement existe ?

Les dernières publications scientifiques internationales concernant CRISPR/Cas9 et la myopathie de Duchenne:

 

Duchenne muscular dystrophy: CRISPR/Cas9 treatment.

Mendell JR, Rodino-Klapac LR.

Cell Res. 2016 May;26(5):513-4. doi: 10.1038/cr.2016.28. Epub 2016 Mar 1.

PMID:

26926391

 

Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPR/Cas9 Gene Editing Therapy.

Young CS, Mokhonova E, Quinonez M, Pyle AD, Spencer MJ.

J Neuromuscul Dis. 2017;4(2):139-145. doi: 10.3233/JND-170218.

PMID:

28505980

 

CRISPR/Cas9-Mediated Genome Editing Corrects Dystrophin Mutation in Skeletal Muscle Stem Cells in a Mouse Model of Muscle Dystrophy.

Zhu P, Wu F, Mosenson J, Zhang H, He TC, Wu WS.

Mol Ther Nucleic Acids. 2017 Jun 16;7:31-41. doi: 10.1016/j.omtn.2017.02.007. Epub 2017 Feb 28.

PMID:

28624206

 

Multiplex CRISPR/Cas9-based genome editing for correction of dystrophin mutations that cause Duchenne muscular dystrophy.

Ousterout DG, Kabadi AM, Thakore PI, Majoros WH, Reddy TE, Gersbach CA.

Nat Commun. 2015 Feb 18;6:6244. doi: 10.1038/ncomms7244.

PMID:

25692716

 

In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.

Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG, Thakore PI, Moreb EA, Castellanos Rivera RM, Madhavan S, Pan X, Ran FA, Yan WX, Asokan A, Zhang F, Duan D, Gersbach CA.

Science. 2016 Jan 22;351(6271):403-7. doi: 10.1126/science.aad5143. Epub 2015 Dec 31.

PMID:

26721684

 

Cellular Reprogramming, Genome Editing, and Alternative CRISPR Cas9 Technologies for Precise Gene Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy.

Gee P, Xu H, Hotta A.

Stem Cells Int. 2017;2017:8765154. doi: 10.1155/2017/8765154. Epub 2017 May 15. Review.

PMID:

28607562

 

Genome Editing Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy.

Hotta A.

J Neuromuscul Dis. 2015 Sep 22;2(4):343-355.

PMID:

27858753

 

Porcine Zygote Injection with Cas9/sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy.

Yu HH, Zhao H, Qing YB, Pan WR, Jia BY, Zhao HY, Huang XX, Wei HJ.

Int J Mol Sci. 2016 Oct 9;17(10). pii: E1668.

PMID:

27735844

 

Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy.

Long C, Amoasii L, Mireault AA, McAnally JR, Li H, Sanchez-Ortiz E, Bhattacharyya S, Shelton JM, Bassel-Duby R, Olson EN.

Science. 2016 Jan 22;351(6271):400-3. doi: 10.1126/science.aad5725. Epub 2015 Dec 31.

PMID:

26721683

 

Imprecision Medicine: A One-Size-Fits-Many Approach for Muscle Dystrophy.

Breitbart A, Murry CE.

Cell Stem Cell. 2016 Apr 7;18(4):423-4. doi: 10.1016/j.stem.2016.03.004.

PMID:

27058929

 

Precise correction of the dystrophin gene in duchenne muscular dystrophy patient induced pluripotent stem cells by TALEN and CRISPR-Cas9.

Li HL, Fujimoto N, Sasakawa N, Shirai S, Ohkame T, Sakuma T, Tanaka M, Amano N, Watanabe A, Sakurai H, Yamamoto T, Yamanaka S, Hotta A.

Stem Cell Reports. 2015 Jan 13;4(1):143-54. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.10.013. Epub 2014 Nov 26.

PMID:

25434822

 

Functional disruption of the dystrophin gene in rhesus monkey using CRISPR/Cas9.

Chen Y, Zheng Y, Kang Y, Yang W, Niu Y, Guo X, Tu Z, Si C, Wang H, Xing R, Pu X, Yang SH, Li S, Ji W, Li XJ.

Hum Mol Genet. 2015 Jul 1;24(13):3764-74. doi: 10.1093/hmg/ddv120. Epub 2015 Apr 9.

PMID:

25859012

 

Ex vivo gene editing of the dystrophin gene in muscle stem cells mediated by peptide nucleic acid single stranded oligodeoxynucleotides induces stable expression of dystrophin in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy.

Nik-Ahd F, Bertoni C.

Stem Cells. 2014 Jul;32(7):1817-30. doi: 10.1002/stem.1668.

PMID:

24753122

 

Corrigendum: Muscle-specific CRISPR/Cas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy.

Bengtsson NE, Hall JK, Odom GL, Phelps MP, Andrus CR, Hawkins RD, Hauschka SD, Chamberlain JR, Chamberlain JS.

Nat Commun. 2017 Jun 23;8:16007. doi: 10.1038/ncomms16007.

PMID:

28643790

 

Generation of muscular dystrophy model rats with a CRISPR/Cas system.

Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Tanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M.

Sci Rep. 2014 Jul 9;4:5635. doi: 10.1038/srep05635.

PMID:

25005781

 

Neuromuscular disease: Genome editing shows promise in an in vivo model of Duchenne muscular dystrophy.

Wood H.

Nat Rev Neurol. 2016 Feb;12(2):63. doi: 10.1038/nrneurol.2016.4. Epub 2016 Jan 18. No abstract available.

PMID:

26782331

 

Recent Progress in CRISPR/Cas9 Technology.

Mei Y, Wang Y, Chen H, Sun ZS, Ju XD.

J Genet Genomics. 2016 Feb 20;43(2):63-75. doi: 10.1016/j.jgg.2016.01.001. Epub 2016 Jan 18. Review.

PMID:

26924689

 

Nanoparticles for CRISPR-Cas9 delivery.

Glass Z, Li Y, Xu Q.

Nat Biomed Eng. 2017 Nov;1(11):854-855. doi: 10.1038/s41551-017-0158-x. Epub 2017 Nov 10.

PMID:

30147994

 

CRISPR therapy shows promise in Duchenne muscular dystrophy.

Ridler C.

Nat Rev Neurol. 2018 Nov;14(11):632-633. doi: 10.1038/s41582-018-0078-8. No abstract available.

PMID:

30237553

Return to top of page